Departamento de Ciencias Biomédicas Básicas de la Facultad de Ciencias Biomédicas y de la Salud de la Universidad Europea de Madrid.

Nuevos retos en el estudio genético del cáncer de mama

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21-11-2017

El cáncer de mama (CM), es la neoplasia maligna más frecuente entre las mujeres a nivel mundial, siendo la segunda causa de mortalidad en la mujer. Afortunadamente, en muchos países desarrollados, la tasa de mortalidad por cáncer de mama ha disminuido en los últimos años, debido principalmente a estrategias que permiten una detección temprana y/o a tratamientos más efectivos. Aún así, el número de muertes esperado sigue siendo muy elevado, lo que requiere un conocimiento más profundo de la etiología del cáncer de mama. En la actualidad, el oncólogo médico se enfrenta al compromiso de acelerar el traspaso de información existente desde la investigación genética y de biología molecular a la práctica clínica, lo que se plasma inevitablemente en un cambio en la forma de enfrentarse a esta patología.

El cáncer de mama (CM), es la neoplasia maligna más frecuente entre las mujeres a nivel mundial, siendo la segunda causa de mortalidad en la mujer. Afortunadamente, en muchos países desarrollados, la tasa de mortalidad por cáncer de mama ha disminuido en los últimos años, debido principalmente a estrategias que permiten una detección temprana y/o a tratamientos más efectivos. Aún así, el número de muertes esperado sigue siendo muy elevado, lo que requiere un conocimiento más profundo de la etiología del cáncer de mama. En la actualidad, el oncólogo médico se enfrenta al compromiso de acelerar el traspaso de información existente desde la investigación genética y de biología molecular a la práctica clínica, lo que se plasma inevitablemente en un cambio en la forma de enfrentarse a esta patología. Gracias a proyectos Internacionales de Investigación como el ATLAS del Genoma del Cáncer; hoy conocemos un gran número de alteraciones genéticas y moleculares, tanto del tumor primario como del tipo invasivo y metastásico. Otros proyectos Internacionales, tales como HapMap3 y el proyecto de los 1000 Genomas, nos dan una visión sobre la prevalencia de estas alteraciones genéticas en distintas poblaciones a escala mundial. Basándonos en esta información, el reto actual más importante es averiguar cómo analizar y utilizar todos estos datos biológicos con dos objetivos principales: por un lado, mejorar el tratamiento y la toma de decisiones que ayuden a establecer estrategias que permitan mejorar la calidad de vida y la tasa de supervivencia, y por otro lado identificar qué individuos, poblaciones y/o grupos étnicos pueden tener un mayor riesgo o susceptibilidad para desarrollar cáncer de mama. Esto ha provocado un cambio de perspectiva en la forma de abordar esta enfermedad que abre nuevos horizontes tanto para los biólogos moleculares y genetistas, como para el oncólogo médico.  Uno de los retos más importantes es la mejora en el tratamiento del cáncer de mama y el desarrollo de nuevos fármacos que, en algunos casos, ya está dando sus frutos. Tanto desde el punto de vista biológico como clínico, desde hace algunos años el cáncer de mama no se define como un único tumor, sino que presenta diferentes subtipos moleculares. Gracias al avance en el conocimiento de la biología molecular y la genética se están realizando tratamientos dirigidos para determinados subtipos moleculares. El tipo de tumor en el que se encuentran sobreexpresados los receptores hormonales (ER+), fue el primero que recibió un tratamiento dirigido con el fármaco tamoxifeno, que bloquea la acción del receptor de estrógenos. En los últimos años, aquellos tumores con un mal pronóstico que sobreexpresan la proteína HER2 (HER2+) son tratados con el anticuerpo monoclonal trastuzumab y pertuzumab, lo que ha permitido incrementar la superviviencia de estos pacientes. Para continuar avanzando en esta dirección es de remarcar que, afortunadamente, muchas de las alteraciones moleculares detectadas en los tumores de mama suelen ser potenciales dianas terapéuticas. Así, uno de los últimos fármacos desarrollado contra el cáncer de mama, donde el receptor de estrógenos (ER+) está sobreexpresado, es un fármaco oral que inhibe selectivamente a las cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4 y 6), bloqueando la proliferación de las células tumorales. En los últimos tiempos, la lista de dianas terapeúticas prometedoras se está incrementando. Algunos ejemplos son fármacos que inhiben la cinasa PI3K (Fosfoinositol-3-cinasa), para tratar tumores en fase avanzada sensibles a hormonas y que tienen mutado el gen PI3K. Esta enzima, PI3K, es responsable de la activación de la vía de señalización PI3K/mTOR, que aumenta la supervivencia e invasión de las células tumorales. Otra diana la constituye el propio receptor de estrógenos, que se encuentra mutado en algunos tipos de tumores de cáncer de mama, haciendo insensibles a las células tumorales a los tratamientos endocrinos como los inhibidores de aromatasa.  Con respecto a las nuevas dianas terapéuticas que se han desarrollado recientemente, me gustaría mencionar los ensayos clínicos que se están realizando con el fármaco neratinib, para aquellos tumores que tienen el gen HER2 mutado, pero cuya proteína sigue siendo activa. Para algunos tumores insensibles a los receptores hormonales (triple negativos), además, se están estudiando fármacos que activan el sistema inmunológico mediante la unión a proteínas PD1 y PDL1. Otras dianas en las que se está investigando están basadas en la proteína de membrana PMCA2, que está implicada en la regulación de los niveles de Ca2+ intracelular. Esta proteína es un regulador negativo de la apoptosis (muerte) celular en procesos de cáncer de mama y, por ello, su expresión tiene una enorme importancia en la progresión de un proceso tumoral, ya que protege a las células de mama cancerosas de la muerte celular programada. Por ello, PMCA2 se ha revelado como una diana terapéutica en el caso de tumores HER2 positivos. Teniendo en cuenta todos estos avances, está claro que el reto más importante que se nos presenta es averiguar quién se puede o no beneficiar de todos estos novedosos tratamientos. Esto representa el advenimiento hacia una Medicina personalizada, donde el paciente pueda recibir el tratamiento más adecuado. Un segundo reto tan importante como el desarrollo de la Medicina personalizada, es que además tenga un carácter preventivo. Desde hace años, se observa que la medicina está sufriendo una reorientación basada en la predicción y prevención donde la genética del cáncer de mama adopta un papel fundamental en el proceso asistencial para: 1) identificar de manera rápida al grupo de personas con un alto riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer de mama utilizando paneles dirigidos, 2) actuar ante estos individuos de forma diferente y rápida, 3) mejorar la eficacia de los tratamientos que se van a llevar a cabo, y 4) disminuir así la mortalidad que estos provocan. Una de las estrategias más novedosas de la medicina preventiva es el desarrollo de paneles de genes dirigidos, que se está utilizando en el caso de genes hereditarios de cáncer de mama, como por ejemplo mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Estas estrategias permiten el estudio simultáneo de las mutaciones presentes en múltiples genes implicados en el cáncer de mama con el fin de evaluar la prevalencia y el impacto de las variantes genéticas patogénicas en los individuos analizados. Así, la Sociedad Americana del cáncer propone un listado de genes candidatos en relación al cáncer de mama hereditario, como son BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, PTEN, STK11, CDH1, ATM y CHEK2. El riesgo estimado a lo largo de la vida de desarrollar cáncer de mama es generalmente elevado si se es portador de alguna mutación en estos genes, con probabilidades que oscilan entre el 40-85%. Sin embargo, se desconoce para muchos de esos genes, qué mutaciones son las que puedan estar implicadas en el desarrollo de cáncer de mama en personas portadoras. Debido a la gran cantidad de variantes genéticas existentes en cada uno de los genes candidatos, nos enfrentamos al nuevo reto que representa evaluar la variabilidad genética existente de una forma eficaz, para poder seleccionar aquellas mutaciones que nos aporten información sobre el riesgo genético real de un individuo. Para ejemplificar este tipo de esfuerzos a nivel internacional, podemos indicar que existen consorcios, como el Enigma Consortium (enigmaconsortium.org), en el que diversos grupos de investigación colaboran con el objetivo de evaluar específicamente la variabilidad genética de los genes BRCA1 y BRCA2. El futuro es prometedor, ya que el avance científico y el desarrollo de nuevas tecnologías genómicas permitirá que en los próximos años conozcamos de manera más detallada datos genéticos sobre los diferentes tipos de tumores de cáncer de mama existentes. Esperamos que estás herramientas genómicas sean una realidad en la clínica para que el oncólogo médico y el personal sanitario las aplique en beneficio del paciente.  FIRMA:  Dr. Apolonia Novillo Profesor Titular de Biología y Genética Humana. Universidad Europea de MadridGracias a proyectos Internacionales de Investigación como el ATLAS del Genoma del Cáncer; hoy conocemos un gran número de alteraciones genéticas y moleculares, tanto del tumor primario como del tipo invasivo y metastásico. Otros proyectos Internacionales, tales como HapMap3 y el proyecto de los 1000 Genomas, nos dan una visión sobre la prevalencia de estas alteraciones genéticas en distintas poblaciones a escala mundial. Basándonos en esta información, el reto actual más importante es averiguar cómo analizar y utilizar todos estos datos biológicos con dos objetivos principales: por un lado, mejorar el tratamiento y la toma de decisiones que ayuden a establecer estrategias que permitan mejorar la calidad de vida y la tasa de supervivencia, y por otro lado identificar qué individuos, poblaciones y/o grupos étnicos pueden tener un mayor riesgo o susceptibilidad para desarrollar cáncer de mama. Esto ha provocado un cambio de perspectiva en la forma de abordar esta enfermedad que abre nuevos horizontes tanto para los biólogos moleculares y genetistas, como para el oncólogo médico. Uno de los retos más importantes es la mejora en el tratamiento del cáncer de mama y el desarrollo de nuevos fármacos que, en algunos casos, ya está dando sus frutos. Tanto desde el punto de vista biológico como clínico, desde hace algunos años el cáncer de mama no se define como un único tumor, sino que presenta diferentes subtipos moleculares. Gracias al avance en el conocimiento de la biología molecular y la genética se están realizando tratamientos dirigidos para determinados subtipos moleculares. El tipo de tumor en el que se encuentran sobreexpresados los receptores hormonales (ER+), fue el primero que recibió un tratamiento dirigido con el fármaco tamoxifeno, que bloquea la acción del receptor de estrógenos. En los últimos años, aquellos tumores con un mal pronóstico que sobreexpresan la proteína HER2 (HER2+) son tratados con el anticuerpo monoclonal trastuzumab y pertuzumab, lo que ha permitido incrementar la superviviencia de estos pacientes. Para continuar avanzando en esta dirección es de remarcar que, afortunadamente, muchas de las alteraciones moleculares detectadas en los tumores de mama suelen ser potenciales dianas terapéuticas. Así, uno de los últimos fármacos desarrollado contra el cáncer de mama, donde el receptor de estrógenos (ER+) está sobreexpresado, es un fármaco oral que inhibe selectivamente a las cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4 y 6), bloqueando la proliferación de las células tumorales.

En los últimos tiempos, la lista de dianas terapeúticas prometedoras se está incrementando. Algunos ejemplos son fármacos que inhiben la cinasa PI3K (Fosfoinositol-3-cinasa), para tratar tumores en fase avanzada sensibles a hormonas y que tienen mutado el gen PI3K. Esta enzima, PI3K, es responsable de la activación de la vía de señalización PI3K/mTOR, que aumenta la supervivencia e invasión de las células tumorales. Otra diana la constituye el propio receptor de estrógenos, que se encuentra mutado en algunos tipos de tumores de cáncer de mama, haciendo insensibles a las células tumorales a los tratamientos endocrinos como los inhibidores de aromatasa. Con respecto a las nuevas dianas terapéuticas que se han desarrollado recientemente, me gustaría mencionar los ensayos clínicos que se están realizando con el fármaco neratinib, para aquellos tumores que tienen el gen HER2 mutado, pero cuya proteína sigue siendo activa. Para algunos tumores insensibles a los receptores hormonales (triple negativos), además, se están estudiando fármacos que activan el sistema inmunológico mediante la unión a proteínas PD1 y PDL1. Otras dianas en las que se está investigando están basadas en la proteína de membrana PMCA2, que está implicada en la regulación de los niveles de Ca2+ intracelular. Esta proteína es un regulador negativo de la apoptosis (muerte) celular en procesos de cáncer de mama y, por ello, su expresión tiene una enorme importancia en la progresión de un proceso tumoral, ya que protege a las células de mama cancerosas de la muerte celular programada. Por ello, PMCA2 se ha revelado como una diana terapéutica en el caso de tumores HER2 positivos.

Teniendo en cuenta todos estos avances, está claro que el reto más importante que se nos presenta es averiguar quién se puede o no beneficiar de todos estos novedosos tratamientos. Esto representa el advenimiento hacia una Medicina personalizada, donde el paciente pueda recibir el tratamiento más adecuado. Un segundo reto tan importante como el desarrollo de la Medicina personalizada, es que además tenga un carácter preventivo. Desde hace años, se observa que la medicina está sufriendo una reorientación basada en la predicción y prevención donde la genética del cáncer de mama adopta un papel fundamental en el proceso asistencial para: 1) identificar de manera rápida al grupo de personas con un alto riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer de mama utilizando paneles dirigidos, 2) actuar ante estos individuos de forma diferente y rápida, 3) mejorar la eficacia de los tratamientos que se van a llevar a cabo, y 4) disminuir así la mortalidad que estos provocan. Una de las estrategias más novedosas de la medicina preventiva es el desarrollo de paneles de genes dirigidos, que se está utilizando en el caso de genes hereditarios de cáncer de mama, como por ejemplo mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Estas estrategias permiten el estudio simultáneo de las mutaciones presentes en múltiples genes implicados en el cáncer de mama con el fin de evaluar la prevalencia y el impacto de las variantes genéticas patogénicas en los individuos analizados. Así, la Sociedad Americana del cáncer propone un listado de genes candidatos en relación al cáncer de mama hereditario, como son BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, PTEN, STK11, CDH1, ATM y CHEK2. El riesgo estimado a lo largo de la vida de desarrollar cáncer de mama es generalmente elevado si se es portador de alguna mutación en estos genes, con probabilidades que oscilan entre el 40-85%. Sin embargo, se desconoce para muchos de esos genes, qué mutaciones son las que puedan estar implicadas en el desarrollo de cáncer de mama en personas portadoras. Debido a la gran cantidad de variantes genéticas existentes en cada uno de los genes candidatos, nos enfrentamos al nuevo reto que representa evaluar la variabilidad genética existente de una forma eficaz, para poder seleccionar aquellas mutaciones que nos aporten información sobre el riesgo genético real de un individuo. Para ejemplificar este tipo de esfuerzos a nivel internacional, podemos indicar que existen consorcios, como el Enigma Consortium (enigmaconsortium.org), en el que diversos grupos de investigación colaboran con el objetivo de evaluar específicamente la variabilidad genética de los genes BRCA1 y BRCA2. El futuro es prometedor, ya que el avance científico y el desarrollo de nuevas tecnologías genómicas permitirá que en los próximos años conozcamos de manera más detallada datos genéticos sobre los diferentes tipos de tumores de cáncer de mama existentes. Esperamos que estás herramientas genómicas sean una realidad en la clínica para que el oncólogo médico y el personal sanitario las aplique en beneficio del paciente.

FIRMA: Dr. Apolonia Novillo
Profesor Titular de Biología y Genética Humana
Universidad Europea de Madrid

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